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【ノーベル化学賞】炭素をつなぐ最良の方法『鈴木カップリング』(2)

有機化学美術館

今回は佐藤健太郎さんのホームページ『有機化学美術館』からご寄稿いただきました。

炭素をつなぐ最良の方法『鈴木カップリング』(2)
この記事はこちらの記事のつづきです。
【ノーベル化学賞】炭素をつなぐ最良の方法『鈴木カップリング』(1)
http://getnews.jp/archives/80644

『鈴木カップリング』(または『鈴木-宮浦カップリング』)は、他のカップリング反応で用いられていた有機金属化合物の代わりに、有機ホウ素化合物を使う反応であると述べました。そしてこのホウ素を使うという一見小さな改良は、今までの有機化学の常識をひっくり返すほどの巨大なメリットをもたらしたのです。

有機化学美術館

『鈴木カップリング』概念図。ピンクはホウ素、紫は臭素またはヨウ素。

有機金属化合物は一般に反応性が高く、いろいろな反応に応用できますが、このことは裏を返せばデメリットにもつながります。つまり有機金属化合物は反応させたい相手(ハロゲン化物)だけでなく、カルボン酸・エステル・アミド・アルコール・アルデヒドなど多くの官能基とも反応してしまうので、これらが共存する分子相手には使えないのです。有機ホウ素化合物はこれらの官能基とは反応しませんので、カップリング相手を選ばず、保護など余計な手間を必要としないというメリットがあります。

また有機金属化合物は反応させたい相手だけでなく、水や空気とも反応してしまいます。よく用いられる有機マグネシウム試薬は空気や溶媒に含まれるごくわずかの水分だけで簡単に分解してしまいますし、有機亜鉛化合物に至っては空気に触れるだけで発火してしまう極めて危険な化合物です。このためこれらを用いる時には実験器具や溶媒から細心の注意を払って水分を除き、空気に触れないよう乾燥した窒素ガスでフラスコを満たすなど、様々の配慮と熟練した技術が必要になります。

これに対して有機ホウ素化合物は水や空気に対して全く安定であり、多くは結晶性の固体として長期間の保存が可能です。反応を行う時も神経質に水分を除く必要はなく、それどころか水を溶媒に使ってさえ問題なくカップリングが進行します。こんな炭素-炭素結合生成反応は他にほとんど例がありません。

また副生成物はホウ酸塩なので毒性はなく、しかも水洗いで簡単に目的物から除けるため、全くの初心者が実験しても問題なく目的物が得られるほど操作も簡便です。こうした特長は実験室レベルではもちろん、工業的規模で反応を行う時に特に大きなメリットとなります。

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『鈴木カップリング』の最も得意とするビフェニル骨格の形成は、経済的に付加価値の高い化合物の合成に直接結びつきます。例えば電卓などの液晶表示に用いられる5-CBの生産に用いられていますし、新しい光源として現在大きな注目を集める有機エレクトロルミネッセンス(有機EL)の材料にもこの構造を持つものが少なくありません。

資源の少ない国である日本の未来はこうした新技術の開発にかかっていると言っても過言ではありませんが、『鈴木カップリング』という優れた反応はそれを根底で支える基礎技術であるわけです。

有機化学美術館

(上)液晶表示に用いられるペンチルシアノビフェニル(5-CB) (下)有機ELの電子輸送材料PBD

また『鈴木カップリング』は強力な血圧降下剤である『バルサルタン』や、殺菌剤『ボスカリド』の合成などにも大規模に使用されており、近年では巨大なプラントでトン単位でのカップリング反応が行われています。

有機化学美術館

アンジオテンシンII拮抗(きっこう)剤バルサルタン(左)と殺菌剤ボスカリド(右)。図の矢印で示した部分が『鈴木カップリング』で作った結合。

『鈴木カップリング』は医薬の探索にも大きな威力を発揮しています。医薬を創る第1段階は、標的となるタンパク質に最もフィットする化合物を見つけることですので、我々研究者は分子のあちこちをいろいろと取り替えた化合物をたくさん合成し、評価する作業を繰り返すことになります。特に90年代以降は自動化された機械によって多数の化合物をまとめて作る『コンビナトリアル・ケミストリー(コンビケム)』という技術が発達し、飛躍的に数多くの化合物が作り出せるようになりました。

といっても、このコンビケムに用いる反応には高い信頼性が要求されるため、炭素-炭素結合生成反応としては『鈴木カップリング』が使用可能なほぼ唯一の反応となっています。

これに対応するため有機ホウ素化合物が試薬として大量に市販されるようになり、ほんの10年前には十数種類しかなかった有機ホウ素試薬は現在数千種が市販され、売り上げも毎年2ケタペースの伸びを示しているそうです。『鈴木カップリング』のための試薬をまとめて販売する専門のベンチャー企業まで現れていますから、大げさに言えばこの反応はひとつ新しい産業を生み出してしまった、とさえいえるでしょう。

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もちろん最先端の精密有機合成の分野にも、『鈴木カップリング』は大きな影響を与えました。有名な例としては、イワスナギンチャクが作り出す最強レベルの海産毒・パリトキシン * の全合成があります。

1994年にハーバード大学の岸教授らによって達成されたこの全合成は今でも有機合成化学の金字塔として讃(たた)えられていますが、この鍵(かぎ)ともいえる段階、巨大なユニット同士を接合させるステップに『鈴木カップリング』が採用されたのです( J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 7530 )。こうした極めて複雑で多数の官能基を抱える化合物の合成に適用されたという事実は、『鈴木カップリング』の高い信頼性を全世界に印象づける結果となりました。

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